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A descoberta de novos tratamentos para doenças humanas apresenta sempre uma etapa de ensaios clínicos, na qual, em uma das fases finais, indivíduos acometidos pela doença são submetidos ao tratamento testado. Apesar do desenho e implementação desses ensaios terem se tornado cada vez mais precisos ao longo da história (utilização de placebo, estudos duplo-cego, estudos duplo-cego randomizados), existe uma variabilidade de resposta entre os indivíduos (Figura 1) que não pode ser explicada unicamente por variações de idade, estado nutricional, ambiente ou outros fatores comumente analisados. A busca por respostas que justificassem a ineficácia, os efeitos colaterais ou o óbito em determinados indivíduos avançou quando progrediram os estudos do genoma humano. A resposta estava nos genes.

A farmacogenética nasceu da combinação das áreas de genética, bioquímica e farmacologia e trouxe evidências da relação causal entre o genótipo[1] e a resposta a drogas, indicando padrões de variações fenotípicas de grande relevância clínica. Variação na sequência de genes se traduz em variação nas proteínas-alvo, em enzimas de metabolismo ou em proteínas transportadoras, gerando variabilidade de resposta a drogas. A convergência entre a farmacogenética e a genômica humana potencializou ainda mais estes resultados, gerando a farmacogenômica. Soma-se a isso o fato de que o conhecimento de sequências e alterações gênicas gera dados que podem ser utilizados na prevenção e diretamente na intervenção médica. Esse conhecimento pode então ser traduzido clinicamente como Medicina Personalizada (Ma & Lu, 2011) ou Medicina de Precisão[2].

A Medicina de Precisão alia os dados já convencionalmente utilizados para diagnóstico e tratamento – sinais, sintomas, história pessoal/familiar e exames complementares amplamente utilizados – ao perfil genético do indivíduo.

Do ponto de vista do tratamento, permite a escolha de drogas que minimizem efeitos colaterais e que produzam os melhores resultados. Sob a ótica da prevenção, permite a detecção da susceptibilidade a certas patologias, mesmo antes que elas se manifestem clinicamente, possibilitando seu monitoramento e até mesmo prevenção. Do ponto de vista da indústria, permite o desenvolvimento de soluções para indivíduos ou grupos de pacientes que não responderiam a tratamentos convencionais e pode potencialmente reduzir os custos e a demora dos ensaios clínicos.

O Quadro 1 levanta os benefícios, potenciais prejuízos e necessidade de investimento sob pontos de vista individual e populacional, que devem ser pontos de discussão, principalmente em países em que o sistema de saúde é misto.

Quadro 1: Benefícios, prejuízos e investimento em Medicina de Precisão sob a óptica individual e coletiva

De acordo com o National Institutes of Health (NIH), em 2017 já existiam mais de 50 mil testes genéticos para 10 mil condições clínicas[3]. Nesse mesmo ano, o Centers for Disease Control and Prevention (CDC) estimava o surgimento de dois a três novos testes por semana. Estes testes permitem a avaliação do potencial de resposta da terapia de escolha a determinada doença (Figura 2), sendo que 80% orientam a escolha terapêutica para diversos tipos de câncer (Wu et al., 2017).

Mas câncer não é o único alvo: há testes genéticos para detectar polimorfismos em enzimas relacionadas ao metabolismo de drogas antidepressivas, anticoagulantes e inibidores de bomba de prótons; enzimas que metabolizam quimioterápicos utilizados no tratamento de leucemias, doenças autoimunes e na prevenção de rejeição de órgãos transplantados; no metabolismo de opióides; além de doenças neurodegenerativas e infecciosas.

A lista parece inesgotável, mas certamente os diferentes tipos de câncer são o principal alvo. Do ponto de vista econômico, as neoplasias representam a segunda causa de óbitos nos EUA (atrás das doenças cárdio-vasculares), com um gasto estimado de US$ 174 bilhões para 2020, segundo o CDC. Além disso, são temidos por sua alta letalidade, seus sintomas e pela toxicidade das terapias existentes, e sua incidência tende a aumentar com o envelhecimento da população.

Além dos testes genéticos para definição de conduta, há testes genéticos focados em prever a suscetibilidade individual a determinadas doenças, a partir do perfil genético. As terapias celular e gênica podem ser também incluídas como medicina de precisão, atualmente fortemente direcionadas para doenças degenerativas da retina, leucemia e linfoma.

Estado da arte no mundo e no Brasil

Os EUA se destacam pela velocidade de produção e de disponibilização de produtos e serviços de medicina de precisão no mercado. Segundo a Personalized Medicine Coalition, o número de drogas, tratamentos e diagnósticos personalizados disponíveis passaram de 13 em 2006 para 113 em 2014. Esta mesma instituição classificou como personalizadas 16 das 46 novas terapias registradas em 2017 no Food and Drug Administration (FDA), órgão regulatório norte-americano, onde novas drogas devem ser registradas. Grandes instituições médicas distribuídas pelo território estadunidense oferecem um portfólio de marcadores moleculares e tratamentos desenhados individualmente.

Para se ter uma ideia da fatia de gastos com a Medicina de Precisão, segundo a OCDE, os EUA investiram US$ 35.891 milhões (moeda corrente) em pesquisa e desenvolvimento na área da saúde em 2016. Nesse mesmo ano, o financiamento para a medicina de precisão foi de US$ 215 milhões, sendo US$ 130 milhões alocados no NIH e US$ 70 milhões no National Cancer Institute (Kichko et al, 2016).

Na Europa, destaca-se o projeto Personalized Medicine 2020 and Beyond da Comissão Européia, cujo objetivo é disponibilizar para a população a medicina de precisão, promover o desenvolvimento de pesquisa estratégica e implementar uma agenda de inovação, estimulando a sinergia e evitando duplicações e competições. Há estudos com foco em câncer e doenças raras envolvendo vários países europeus. Países como a Alemanha, Reino Unido, França e Noruega se destacam por seus investimentos na área.

Na Alemanha, apesar do número de tratamentos disponíveis ser inferior ao do mercado norte-americano, os esforços governamentais são grandes, refletindo um investimento de €$ 210 milhões em 2013 para os 10 primeiros anos de um estudo prospectivo em sua população com o objetivo de identificar marcadores para a detecção precoce de doenças e de fenótipos pré-clínicos, buscando ferramentas para a prevenção (Kichko et al, 2016). Essa cifra representa aproximadamente 0,05% dos gastos alemães com a saúde, que, segundo a OCDE, foi de US$ 4.937 per capita em 2013. De forma similar, o Reino Unido investiu 60 milhões de libras em um estudo que visa a análise de biomarcadores, genotípica e fenotípica em coortes de pacientes – o que representa aproximadamente 0,03% dos gastos britânicos com saúde, que, de acordo com a OCDE, foi de US$ 3.841 per capita nesse mesmo ano.

O desconhecimento sobre as técnicas, no entanto, ainda é grande. Um levantamento de opinião pública em 2018 do Personalized Medicine Coalition mostra que mais de 60% da população norte-americana desconhece o termo. Quando a técnica é esclarecida, a maioria das pessoas apresenta reações positivas, mas acreditam que os testes devem ser cobertos pelas seguradoras, e mostram-se preocupados com a forma que os dados gerados podem ser utilizados e com os valores elevados. Segundo este mesmo estudo, esses dados se assemelham a levantamento anterior (2016) realizado em paralelo na Alemanha e Estados Unidos, que mostrava, no entanto, uma preocupação por parte dos médicos alemães com a disponibilização de dados genéticos em registros eletrônicos de saúde, de amplo uso.

As implicações da coleta de dados individuais são grandes: positivas e negativas. A possibilidade de melhora no diagnóstico e tratamento gera discussões éticas de acesso, seja sob uma ótica de políticas públicas onde há um sistema universal, ou uma ótica jurídica, quando envolve os planos de saúde. Os dados coletados, se amplamente disponibilizados, podem ser utilizados para seleção de pessoas a serem excluídas de planos de saúde ou de determinado posto de trabalho. Os mesmos dados, em grande número, podem produzir bancos utilizados para se buscar padrões, gerando um efeito multiplicador, melhorando ainda mais a seletividade de diagnóstico e tratamento.

A iniciativa norte-americana de financiamento governamental em medicina de precisão anunciada em 2015 segue no sentido de compartilhamento de dados: os participantes devem disponibilizar dados gerados sobre sequenciamento, registros médicos eletrônicos, informações pessoais e tecnologias digitais para a saúde. Certamente, à medida que a Medicina de Precisão é implementada em diferentes países, é necessária discussão, regulamentação e legislação.

No Brasil, há pouco material disponível sobre o assunto. Do ponto de vista da pesquisa, a reunião de diversos grupos voltados para farmacologia e genética criou em 2003 a Rede Nacional de Farmacogenética, visando, entre outros objetivos, gerar dados farmacogenéticos da população brasileira. Em 2015, a Fapesp apoiou a criação da Brazilian Initiative on Precision Medicine (BIPMed), que envolve instituições de ensino e pesquisa públicas do estado de São Paulo e cujo objetivo é criar uma plataforma para estocar dados genéticos provenientes de cinco centros sediados nessas instituições. Em 2017 foi criada a Associação Brasileira de Medicina Personalizada e de Precisão.

Empresas pequenas, de base tecnológica, ainda que poucas, são capazes de identificar novos marcadores e desenvolver novos testes. Grandes laboratórios privados de análises clínicas já disponibilizam diversos testes em seus portfólios e absorvem a demanda dos hospitais que ainda não oferecem esse serviço. Alguns grandes hospitais privados de São Paulo fizeram parcerias com empresas pequenas de base tecnológica e hoje já disponibilizam seus próprios centros de medicina individualizada.

Esta realidade, no entanto, parece estar longe de chegar ao Sistema Único de Saúde (SUS), que ainda não conseguiu implementar o prontuário eletrônico em todas as unidades de atendimento. Ainda que a especialidade que mais se beneficia do diagnóstico molecular seja a oncologia, ainda não está clara a viabilidade de se implementar no atendimento público marcadores moleculares antes da indicação de terapias.

Conclusão

A combinação de tecnologia e conhecimento adquirido vem modificando a forma de atuação da Medicina ao longo dos tempos. A Medicina de Precisão se mostra como uma realidade pulsante, modificando não somente a rotina médica, mas os impactos econômicos que a busca por novos tratamentos representa. A diferente realidade dos países e de seus respectivos sistemas de saúde torna necessária uma discussão sobre ética, que traga o tema sobre acesso a esta nova forma de tratamento e à enorme quantidade de dados a ela correlacionados. No Brasil, observa-se uma realidade ainda pouco desenvolvida, mas com tendências a se expandir, cuja discussão deve estar na agenda.

[1] Conjunto de genes de um determinado indivíduo, que se traduzem em suas características morfológicas e fisiológicas, ou fenótipo

[2] A literatura apresenta bastante variabilidade na definição desses termos. Observa-se uma preferência ao termo “Medicina de precisão”, já que o termo “Medicina personalizada” poderia ser mal interpretado, significando tratamento e prevenção para um único paciente, sem benefícios coletivos. Os centros médicos que oferecem este tipo de serviço usam com frequência o termo “Medicina individualizada”.

[3] O NIH disponibiliza a página https://www.ncbi.nlm.nih.gov/gtr/ para registro de testes genéticos, destinada a pesquisadores e provedores de saúde. Os dados registrados incluem o propósito do teste, metodologia, validação, evidência de uso e os contatos e credenciais do laboratório. Sendo a submissão voluntária, o número total de testes existentes pode estar subestimado.